Studio dei meccanismi molecolari alla base della chemioresistenza nei tumori solidi “poor-responder” dell’età pediatrica

“Questo e’ il progetto di ricerca, per l’importo di 20.000,00 euro, che la O.n.l.u.s. Fabrizio Ripa si prefigge di finanziare con la raccolta fondi del “Gusto della Solidarietà” e con tutte le manifestazioni e donazioni.
La raccolta fondi si concluderà il 31/03/2015.
Per ulteriori informazioni sul progetto realizzato dal Team di ricerca della Neuro-Oncologia del Meyer, chiamare al 3405538261.

Sempre più la ricerca si sta indirizzando verso nuovi bersagli terapeutici, cercando di valutare la suscettibilità individuale a un farmaco. Lo studio della chemioresistenza, permette già adesso di indirizzare il clinico verso un particolare protocollo terapeutico e di verificarne significato ed efficacia. Impostare questo tipo di monitoraggio nei tumori scarsamente responsivi alle terapie consolidate dell’età pediatrica è di fondamentale importanza per un approccio terapeutico più moderno e mirato nelle neoplasie ad alto rischio come il sarcoma di Ewing e i tumori cerebrali ad elevato grado di malignità. Le informazioni così ottenute aprono nuove prospettive circa l’impiego di strategie innovative per combattere lesioni tumorali altrimenti non controllabili.

Background

La resistenza ai farmaci antitumorali (MDR) rimane un grosso ostacolo irrisolto al successo della chemioterapia.
La Multi Drug Resistance è un meccanismo estremamente complesso ed articolato, le cui cause sono multifattoriali e che risulta da una alterata regolazione dell’espressione genica conseguente ad un accumulo di difetti genetici ed epigenetici. Questi difetti contribuiscono al fenotipo maligno regolando geni soppressori tumorali, oncogeni e microRNA.
I microRNA (miRNAs) sono piccole molecole di RNA che regolano l’espressione genica a livello post-trascrizionale e che sono coinvolti nella patogenesi di molte neoplasie.
Numerosi studi recenti hanno dimostrato che i profili di espressione dei miRNAs differiscono tra tessuti normali e cellule cancerose derivanti ​​dallo stesso organo, e anche tra i diversi tipi di cancro.
I miRNAs possono agire come oncogeni o soppressori tumorali, contribuiscono a diversi percorsi nella tumorigenesi, possono essere utilizzati per scopi diagnostici e prognostici, rappresentando oggi nuovi bersagli per il trattamento della malattia oncologica.
Analisi computazionali indicano che un unico miRNA può legarsi a circa cento mRNA target, svolgendo così un ruolo importante in moltissimi processi fisiologici e biologici, tra cui la resistenza ai farmaci. Una migliore comprensione del loro ruolo nella modulazione della risposta tumorale ad agenti chemioterapici normalmente incapaci di attraversare la BEE dovrebbe pertanto consentire una terapia ottimizzata.

Obiettivi e Risultati ottenuti

Obiettivo 1. Investigare il ruolo dei microRNA nel fenomeno della Multidrug Resistance nei tumori solidi “poor-responders” dell’età pediatrica come i tumori maligni del SNC e i sarcomi di Ewing.
Sperimentalmente, abbiamo già analizzato il profilo di espressione genica di un set di 5 miRNAs (miR-21, miR-7, miR-124, miR-128 e miR-137, di cui la letteratura scientifica ampiamente documenta l’importanza funzionale) in 9 glioblastomi pediatrici umani (pGBM), 4 glioblastomi adulti umani (aGBM) ed in tre linee cellulari di glioblastoma multiforme (A172, U87MG e T98G).
Il lavoro sulle linee cellulari tumorali ha identificato miR-21 come candidato alterato nelle cellule di glioblastoma, ponendo la nostra attenzione sulla possibilità di revertire il fenotipo MDR in cellule resistenti attraverso la sua attenuazione.
Gli studi di approfondimento hanno dimostrato che l’inibizione di miR-21 aumenta la chemiosensibilità delle cellule T98G resistenti alla Doxorubicina. L’uso concomitante potrebbe quindi rappresentare una strategia terapeutica efficace per sopprimere la crescita di cellule GBM chemioresistenti.

Obiettivo 2. Identificare specifiche alterazioni genetiche nei sarcomi di Ewing e tumori SNC dell’età pediatrica.

Come ormai noto dai dati di letteratura, i tumori solidi dell’età pediatrica prevedono il coinvolgimento di pathways molecolari di tumorigenesi completamente differenti rispetto alla controparte adulta. L’identificazione di specifiche alterazioni genetiche così come l’analisi del profilo di espressione genica può sicuramente aiutare a definire sottogruppi di malattia, ad attribuire a ciascun fenotipo tumorale la propria firma biologica. In ambito oncologico, è stato recentemente dimostrato, tramite metodiche di Next Generation Sequencing (NGS) che consentono di identificare nuovi geni coinvolti nello sviluppo e nella progressione di diverse patologie e tumori, che il 3,1% dei glioblastomi dell’adulto presenta caratteristiche proteine oncogeniche di fusione (FGFR-TACC) verso cui è stato possibile sviluppare terapie “target oriented”, cioè terapie mirate in grado di superare gli oggettivi limiti degli approcci terapeutici convenzionali. E’ infatti in corso uno studio clinico di fase II in pazienti adulti affetti da GBM e portatori delle fusioni FGFR-TACC con il farmaco AZD4547, un nuovo e selettivo inibitore dei recettori di fattori di crescita dei fibroblasti (FGFR). Studi su modelli pre-clinici hanno dimostrato che AZD4547 esibisce una potente attività antitumorale nei confronti di cellule maligne con un’alterata espressione FGFR.
Il nostro gruppo di ricerca ha iniziato lo studio genetico dei tumori dell’età pediatrica con gli obiettivi di:

1. investigarne la genetica molecolare attraverso le più innovative metodiche di genetica molecolare;
2. studiare ed identificare la presenza di proteine oncogeniche di fusione FGFR-TACC;
3. valutare la fattibilità di uno studio pilota nei pazienti affetti e portatori delle fusioni FGFR-TACC con il farmaco AZD4547 per testarne l’efficacia in termini di “response rate” e “early progression”.

Le informazioni così ottenute potranno aprire nuove e suggestive prospettive per l’impiego di strategie innovative volte a curare forme altrimenti non controllabili.

Il Team di ricerca della Neuro-Oncologia del Meyer

     Dr. Iacopo Sardi, pediatra, responsabile Neuro-oncologia

     Dr.ssa Martina da Ros, biologa Neuro-oncologia

     Dr.ssa Anna Lisa Iorio, biotecnologa Neuro-oncologia

     Dr.ssa Ornella Fantappiè, biologa Oncologia Medica

     Dr.ssa Laura Giunti, biotecnologa Genetica

     Dr.ssa Stefania Cardellicchio, pediatra Neuro-oncologia

     Dr.ssa Alessia Stival, medico Neuro-oncologia